Клинические исследования новых препаратов от Vertex и 4DMT

Спасибо всем пациентам с N1303K, откликнувшимся на опрос по клиническому исследованию. В январе отправим информацию исследователям с предложением обсудить условия участия в 3 фазе этого исследования.

Сейчас же в статье речь пойдет о клинических исследованиях с пока не получившими одобрение препаратами генной терапии.

Небольшое вступление, чтоб уяснить механизм действия существующих и новых лекарств

Муковисцидоз (МВ) обусловлен мутацией в гене. Ген - это часть ДНК, в которой записана информация о последовательности нуклеотидов для создания аминокислот и последующего сворачивания из них определённого белка, в данном случае белка CFTR. Если последовательность записана правильная, то ДНК синтезирует полноценную матричную (информационную) РНК. На матрице этой РНК рибосомы затем из аминокислот синтезируют нужный белок. Белок поднимается на поверхность клетки и служит там в качестве «ворот» для пропуска ионов хлора.

Неправильная последовательность нуклеотидов в гене вызывает последующие нарушения при создании РНК. В худшем случае дефектная (короткая) РНК вообще не синтезирует белок (мутации 1 класса). При мутациях 2 класса белок синтезируется, но не сворачивается. В мутациях 3 и 4 классов белок сворачивается, поднимается на поверхность клетки и там не работает, либо работает «плохо». В мутациях 5 класса образуется мало белка из-за того, что сокращается количество правильных РНК.

В итоге все жидкости и слизи (вырабатываемый железами секрет) в организме становятся чрезмерно вязкими. В результате «речки» в организме пациента превращаются в вязкие «болота». В них заводятся такие твари-инфекции, которые в речках не живут. Эти инфекции постоянно поражают органы, в которых они разводят свои «колонии».

Соответственно, лекарственная терапия делится на ту, которая борется с симптомами основного заболевания, и ту, которая борется с самой болезнью.

С симптомами борются муколитики, например. Они разжижают секрет. Антибактериальные и противогрибковый препараты воюют с инфекциями. Это борьба, в которой бывают временные победы, но в и итоге инфекции все равно побеждают, если к АБТ не добавить патогенетическое лечение. Кроме того, любое обусловленное инфекцией обострение не проходит бесследно: даже после успешной терапии работоспособность респираторной системы (в частности, площадь газообмена) снижается. Происходят необратимые изменения.

Препараты патогенетической терапии - это модуляторы от Vertex. Корректоры лумакафтор, тезакафтор, элексакафтор исправляют ошибки в белке. Их цель поднять его на поверхность в рабочем состоянии. Потенциатор ивакафтор работает с достигшим поверхности белком, увеличивая «проходимость» хлорного канала и время его работы.

Часто говорят, что эти модуляторы воздействуют на первопричину болезни. Это не совсем так. Первопричина ­­- это мутация гена. Ее они не исправляют. В итоге РНК будет транскрибирована с ошибками. Это приведёт к неверной трансляции информации при создании белка. И вот уже на этой стадии модуляторы начинают действовать, «ремонтируя» белок. Цель такой терапии - максимально приблизить секрет к состоянию, в котором он бы находился при нормально работающем гене несмотря на то, что ошибка в гене остаётся неисправленной. При этом в мутациях первого класса ремонтировать модуляторами нечего, так как при таких мутациях белок не синтезируется вообще.

Генная терапия на подходе

Теперь об обещанных препаратах генной терапии. Вот это действительно то, что призвано воздействовать на первоисточник болезни: изменить ген так, чтоб ремонтировать белок было уже не нужно. Чтоб после терапии ДНК пациента изменилась так, чтобы она кодировала правильный белок.

Это можно сделать, например, через основанную на методе CRISP-R терапию, когда препарат доставляет в клетки пациента правильный кусочек ДНК, отрезает неправильный участок, и вставляет на его место правильный. Эту тему Vertex разрабатывает совместно с CRISPR с 2015 года. Пока до клинических исследований дело не дошло.

4D Molecular Teurapeutics пошла по другому пути. Кодовое название разработанного ею кандидата в лекарство - 4D-710. В отличие от таргетов Вертекса - это не корректор/модулятор, то есть он не исправляет дефекты в белке CFTR. Ему поэтому безразлично, какой там дефект. Вот почему лекарство будет работать и по мутациям первого класса, при которых этот белок вообще не сворачивается.

4D-710 доставляет правильный CF ген (трансген) в эпителий дыхательных путей (лёгких и альвеол). Там он работает независимо от «больного» гена пациента, то есть сам начинает синтезировать полноценную РНК с правильной последовательностью нуклеотидов, а рибосомы вырабатывают из него полноценно работающий трансмембранный белок.

Если я правильно понял, то после того, как клетки эпителия «заразят» трансгеном, родная ДНК будет изменена (рекомбинирована). Произойдёт так называемая трансдукция, то есть сращивание родной ДНК и трансгена. Я не нашёл в доступных материалах информации, что происходит с больным геном CFTR при этом. Возможны, видимо, три варианта:

1. трансген безо всякого CRISP-R заменяет родной ген в седьмой хромосоме клеток эпителия лёгких и альвеол;

2. такая замена происходит только в части клеток, которую удалось «заразить» трансгеном, т.е. в отношении которых процесс трансдукции правильного гена состоялся;

3. родной ген также остаётся и как-то сосуществует в ДНК пациента с трансгеном. При этом неправильная работа родного гена не мешает правильной работе трансгена.

В пользу второй и третьей версий говорит то, что 4DMT не исключает возможность совместной терапии 4D-710 и существующих модуляторов. Например, если одна мутация F508del, а вторая относится к первому классу, то совместная терапия будет выглядите так:

• белок, выработанный с характерными для 508-ой мутации ошибками, будет отремонтирован «Трикафтой» или «Симдеко»;

• это не устранит потери, причинённые мутацией первого класса. Его модуляторы исправить не могут. 4D-710 тоже заниматься мутацией первого класса не будет. Он просто «добьёт» своим трансгеном количество белка до нужной степени (до того количества, которое было бы произведено в случае, если бы мутаций в гене CFTR не было).

Либо наоборот: сначала введут пациенту 4D-710 в безопасной дозировке, а если этого не хватит, то добавят подходящий пациенту модулятор.

Это очень многообещающий кандидат в лекарство. Эта терапия претендует на исцеление болезни.

Поскольку лёгочные осложнения в подавляющем случае являются причиной летального исхода при МВ, лекарство направлено на доставку трансгена именно в эпителий лёгких и альвеол. Доставка будет осуществляться через небулайзер.

Проведена только первая часть первой фазы клинического исследования. Исследование это ведётся на ограниченном количестве пациентов. Всего планируется задействовать 21 пациента. В первой кагорте задействовано три. Эта фаза исследований направлена на оценку безопасности кандидата в лекарство, в том числе на выявление безопасной дозировки. Установив безопасную дозу, ее затем будут давать рекрутированным на участие в последующих фазах. Но уже на этой стадии пациентам проводится биопсия дыхательных путей. Для того чтоб посмотреть, наполненность их здоровым геном. И уже на первой кагорте с минимальной дозировкой удалось заразить здоровым трансгеном от 36 до 47 процентов клеток пациентов!

Сейчас, повторюсь, проведена первая часть исследования. По крайней мере одна дозировка, позволяющая безопасно заразить от 36 до 47 процентов клеток уже установлена. Теперь пойдёт вторая кагорта. Дозировку увеличат вдвое. Смысл этого определить дозировку, которая может довести трансген до максимально возможного количества клеток без неприемлемых побочных (нежелательных) явлений.

Теперь о втором кандидате в лекарство.

Vertex совместно с Модерной с 2017 года разрабатывают генную терапию для МВ. Ее позиционируют почему-то как лекарство только для тех, кому модуляторы не подходят. Я не смог понять почему. Признаётся, что эта терапия не зависит от мутации гена CFTR. Поэтому, я думаю, также как и 4K-710, - эта терапия подойдёт и тем, кому показаны модуляторы.

Механизм действия VX-522, с одной стороны, похож на механизм действия 4К-710, а с другой стороны, имеет существенные отличия. Вместо кассеты с геном МВ (трансгеном) в клетку доставляется мРНК с правильной последовательностью нуклеотидов.

Насколько я понимаю, кандидат от 4DMT больше тянет на революцию, чем кандидат от Vertex&Moderna. РНК, которую доставляет VX-522, потребляется в ходе синтеза белка на рибосомах. Как мы выяснили выше, первопричина болезни – это отсутствие в ДНК правильного гена CFTR. Если это не исправить, то ДНК продолжит выпускать усечённую РНК при 1 классе мутаций, а при остальных классах – мРНК, на которую будет транскридироваться неправильная информация из родного гена CFTR седьмой хромосомы ДНК. Поэтому, мне кажется, VX-522 на исцеление от МВ претендовать не может. В отличие от 4D-710, который воздействует на ДНК, а не на продукт её неправильной работы.

В январе Vertex запускает первую фазу клинических исследований. В декабре их проведение санкционировала FDA, начинают они с января 2023. В исследование наберут 18 взрослых пациентов, которым не доступны модуляторы.

Пациентов разобьют на кагорты и будут давать разные дозы препарата, увеличивая дозу в очередной кагорте при отсутствии серьезных нежелательных явлений в предыдущей когорте, где использована меньшая дозировка. Смысл тут такой же, как и в исследованиях по 4D-710: дать пациенту такое количество препарата, которое:

• с одной стороны, приблизит количество вырабатываемого из доставленной VX-522 мРНК к норме, то есть к такому количеству, которое произвёл бы оригинальный здоровой ген,

• а с другой стороны, не приведёт к нежелательным побочным явлениям, эффект от которых перевесит принесенную препаратом пользу.

Наблюдать за пациентами будут в течение 2 лет.

Скорее всего в эту фазу исследования вы не попадёте. Там всего 9 пациентов. Вряд ли будут сложности с тем, чтоб набрать это количество на месте. Но за ней будет вторая фаза. А потом третья. Количество пациентов, участвующих в них, особенно в третьей, должно быть большим. Например, в клиническом исследовании по Трикафте, результаты которого учтены в инструкции по её применению приняли участие 403 рекрута. И с учетом того, что болезнь редкая, а критерием является недоступность модуляторов, доступным 90% пациентов, что ещё больше сократит выбор, то может возникнуть дефицит участников исследования. Тут организаторы, скорее всего, будут искать варианты (подходящих рекрутов) и искать пути решения сложностей с набором.

Пусть информация о том, что где-то в РФ есть желающие принять участие, подходящие под установленные для испытаний требования, будут у них под рукой.

Потенциальная стоимость препаратов VX-522 и 4D-710, в случае успешного окончания испытаний, не раскрывается. Но 4D-710 может дать исцеление! Заместить базовую и патогенетическую терапию. И чем ближе он окажется к этой цели, тем выше будет цена. Обычно при определении справедливого уровня цены такого рода препаратов исходят из стоимости терапии, которую новый препарат заменит. Это огромные деньги. Так, стоимость Трикафты США составляет 311 503 долл. США в год (23 896 долл. США за упаковку, рассчитанную на 28 дней). Никаких оснований для того, чтоб VX-522 стоил меньше не усматривается. По 4D-710 уместно рассмотреть полную замену как патогенетической терапии, так и базовой (муколитиков, бронхолитиков, АБП и антигрибковых препаратов и др.). Если лекарство действительно будет исцелять, то стоить оно будет миллионы долларов.

На клинических же испытаниях препарат будут выдавать бесплатно… Точнее в обмен на разрешение пациента использовать себя для испытаний. Сопутствующие испытаниям риски, конечно, есть. Их очевидно больше, чем по препаратам, прошедшим испытания и одобренных регуляторами для лечения. Их придётся принять, если решитесь на участие в испытаниях.

По обоим кандидатам в лекарства в группу рекрутов включаются только взрослые пациенты (старше 18 лет) с подтверждённым генетическим тестом диагнозом МВ. На VX-522 не берут пациентов старше 65 лет. Бывает же такое?!

Генотип рекрута не должен подходить под предусмотренные инструкцией показания для существующих модуляторов, то есть мутации на обоих аллелях не должны реагировать на Трикафту, Симдеко, Оркамби и Калидеко. Для 4D-710 подходят также те, кто ранее получал терапию модуляторами, но прекратил ее из-за побочных эффектов.

Хлориды пота не меньше 60 ммоль/л для участия в исследованиях по 4D-710. Для VX-522 этого в критериях включения и исключения нет.

ОФВ1 не меньше 50% для 4D-710 и не меньше 40% для VX-522. Сатурация не меньше 92% для 4D-710 и не меньше 94% для VX-522.

ИМТ для 4D-710 не меньше 16 кг/м2 и от 18 до 30 для VX-522. Дополнительный критерий к VX-522 – вес не меньше 50 кг.

Есть противопоказания. Можно посмотреть их на сайте регулятора по 4D-710 здесь, и  https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05668741 здесь по VX-522. Требования к рекрутам на последующих фазах исследований могут поменяться, хотя, вероятнее всего, основные требования останутся такими же.

Если Вы хотели бы принять участие в клинических испытаниях, то напишите мне (a.nikonov@pgplaw.ru). Если желающие найдутся, то мы:

• подготовим обращение к исследователям,

• уведомим их о наличии пациентов с подходящими для испытаний жизненными показаниями (рекрутов),

• укажем различные форматы такого участия,

• предложим выработать взаимоприемлемый формат.

Письмо не будет считаться согласием на испытание. Скорее мы уведомим исследований о количестве заинтересованных в испытаниях пациентов. Если удастся выработать с ними какой-то взаимоприемлемый формат участия наших пациентов, то будем двигаться дальше в рамках этого формата. Вот там только Вам нужно будет принять окончательное решение.